Casillas z reprezentacją Hiszpanii dwukrotnie zdobył mistrzostwo Europy (2008, 2012), a w 2010 roku został mistrzem świata. W latach 2000-2016 aż 167 razy wystąpił w barwach narodowych.
Jest także legendą Realu Madryt. Z tym klubem trzykrotnie triumfował w Lidze Mistrzów, pięć razy został mistrzem Hiszpanii, zdobył też szereg innych trofeów.
W 2015 roku odszedł do FC Porto, z którym sięgnął po mistrzostwo Portugalii. Zakończył karierę w 2020 roku z powodu problemów kardiologicznych.
W swojej karierze rozegrał 881 meczów i w 338 zachował czyste konto. Jest uważany za jednego z najlepszych bramkarzy w historii.